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Sicurezza e tollerabilità della terapia di combinazione con Acetilcisteina e Pirfenidone nella fibrosi polmonare idiopatica


L’Acetilcisteina orale ( nota anche come N-Acetilcisteina; NAC; Fluimucil ) viene utilizzata con Pirfenidone ( Esbriet ) per trattare la fibrosi polmonare idiopatica in Europa.
Tuttavia, nessuno studio randomizzato ha esaminato la sicurezza e la tollerabilità di questa combinazione.
Lo studio PANORAMA ha valutato la sicurezza e la tollerabilità di Acetilcisteina combinata con Pirfenidone nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica.

Sono stati valutati gli endpoint esplorativi di efficacia.

È stato effettuato uno studio in doppio cieco, randomizzato, presso 48 Centri in 8 Paesi.

I pazienti con fibrosi polmonare idiopatica di età tra 40 e 80 anni e in cura con Pirfenidone ( almeno 1.602 mg/die per 8 settimane o più ) sono stati assegnati in modo casuale a ricevere in modo concomitante Acetilcisteina per via orale ( 600 mg, 3 volte al giorno ) oppure placebo per 24 settimane.
La randomizzazione è stata stratificata per la dose di Pirfenidone ( 2.403 mg/die, dose massima, o inferiore a 2.403 mg/die ).

L'endpoint primario era la valutazione degli eventi avversi, che sono stati registrati a ogni visita e per 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Le misurazioni di efficacia esplorativa hanno incluso la capacità vitale forzata ( FVC ), la capacità di diffusione del monossido di carbonio, e la distanza percorsa nel test di 6 minuti a piedi.

Le analisi sono state effettuate nella popolazione intention-to-treat modificata, che ha incluso tutti i pazienti che sono stati randomizzati e trattati con almeno una dose del farmaco in studio.

123 pazienti hanno partecipato allo studio tra il 2013 e il 2015.
61 sono stati assegnati al gruppo Acetilcisteina ( 60 hanno ricevuto il farmaco in studio e sono stati inclusi nell’analisi ) e 62 sono stati assegnati al gruppo placebo ( tutti inclusi nell'analisi ).

Il verificarsi di almeno un evento avverso ( 46 pazienti trattati con Acetilcisteina, 77%, vs 50 trattati con placebo, 81% ), eventi avversi correlati al trattamento di studio ( 17, 28%, vs 16, 26% ) e il numero dei pazienti che hanno avuto gravi eventi avversi ( 3, 5%, vs 2, 3% ), eventi avversi potenzialmente letali ( 1, 2%, vs 1, 2% ), o morte ( 1, 2%, vs 3, 5% ) sono risultati simili tra i gruppi di trattamento.

Un caso di diarrea nel gruppo Acetilcisteina è stato considerato grave e correlato al trattamento di studio.
9 eventi avversi gravi sono stati riportati da 7 pazienti: dispnea, cefalea, ipertensione, protrusione del disco intervertebrale, e neoplasia polmonare maligna nel gruppo Acetilcisteina, e aneurisma aortico, contusioni, frattura dell'avambraccio, e peggioramento della fibrosi polmonare idiopatica nel gruppo placebo.

Gli eventi avversi più comuni sono stati tosse, nasofaringite, e diarrea.
La fotosensibilità si è verificata più frequentemente con Acetilcisteina ( 8 pazienti, 13% ) rispetto al placebo ( 1 paziente, 2%; differenza 11.7%; P=0.016 ) e non è stata attribuibile a differenze di luogo, stagione, o farmaci concomitanti. 4 ( 7% ) pazienti trattati con Acetilcisteina e 3 ( 5% ) trattati con placebo hanno interrotto il trattamento in studio a causa di eventi avversi.

Nella analisi esplorativa, il cambiamento nella capacità vitale forzata ha indicato che un beneficio clinico dalla aggiunta di Acetilcisteina a Pirfenidone è improbabile, con la possibilità di un effetto nocivo nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica ( tasso aggiustato di declino 125.6 ml / 6 mesi per Acetilcisteina vs 34.3 ml / 6 mesi per il placebo; differenza -91.3 ml; P=0.031 ).

I risultati dello studio PANORAMA suggeriscono che l'aggiunta di Acetilcisteina a Pirfenidone non altera sostanzialmente il profilo di tollerabilità di Pirfenidone, ed è improbabile che possa risultare utile nella fibrosi polmonare idiopatica. ( Xagena2016 )

Behr J et al, Lancet Respiratory Medicine 2016; 4: 445-453

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