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Asma: i beta-agonisti a lunga durata d’azione associati a gravi eventi avversi


Nel corso del meeting degli Esperti dell’FDA ( Food and Drug Administration ) è stata presentata una meta-analisi che ha esaminato le possibili associazioni di 4 beta-agonisti a lunga durata d’azione ( LABA ), attualmente commercializzati negli Stati Uniti.
La meta-analisi è una conseguenza delle raccomandazioni del Pediatric Advisory Committee nel novembre 2007 di continuare a valutare i rischi e i benefici dei LABA.

La scheda tecnica di questi farmaci contiene un boxed warning che informa riguardo a casi fatali correlati all’asma, associati ai LABA, e specifica che questi farmaci dovrebbero solo essere impiegati nei pazienti non adeguatamente controllati con altri farmaci anti-asmatici.

Il boxed warning è stato dapprima applicato ai prodotti contenenti Salmeterolo sulla base dello studio SMART ( Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial ).
Questo provvedimento fu in seguito esteso a tutti i LABA.
Lo studio SMART, che aveva arruolato 26.355 soggetti ed aveva una durata di 28 settimane, consisteva nel confronto tra Salmeterolo e placebo, in aggiunta alla terapia tradizionale.
Lo studio è stato interrotto precocemente perché nel gruppo Salmeterolo è stato riscontrato un esito non-favorevole con una maggiore incidenza di mortalità asma-correlata, particolarmente nel sottogruppo dei pazienti afro-americani.

I prodotti contenenti LABA approvati negli Stati Uniti sono i seguenti:

- Advair ( Salmeterolo e Fluticasone ) nell’asma ( età maggiore o uguale a 4 anni ) e BPCO;

- Brovana ( Arformoterolo ) nella BPCO;

- Foradil ( Formoterolo ) nell’asma ( età maggiore o uguale a 5 anni ) e nella BPCO ( età maggiore o uguale a 5 anni );

- Perforomist ( Formoterolo ) nella BPCO;

- Serevent ( Salmeterolo ) nell’asma ( età maggiore o uguale a 4 anni ) e nella BPCO;

- Symbicort ( Formoterolo e Budesonide ) nell’asma ( età uguale o maggiore a 12 anni ).

Tuttavia la meta-analisi ha riguardato solo 4 prodotti contenenti LABA: Advair, Foradil, Serevent, Symbicort.
Due di questi prodotti sono combinazioni conteneti LABA e un corticosteroide inalato.
L’analisi è stata effettuata su 110 studi, che hanno riguardato 60.954 soggetti. La maggior parte dei soggetti esaminati ( 43.824 ) proveniva da studi clinici con Serevent.
Gli studi con Advair hanno interessato 13.212 soggetti, 3.765 gli studi con Foradil e 1.270 gli studi con Symbicort.
Alcuni studi, come lo studio SMART, hanno riguardato sia Advair che Serevent.

Il 77% dei pazienti esaminati nell’analisi aveva un’età compresa tra 18 e 64 anni; l’11% tra 12 e 17, il 7% 65 anni o oltre, e il 6% tra 4 e 11.
La maggioranza dei soggetti era di razza bianca/caucasica ( 72% ), le femmine raprresentavano il 57%.
La durata mediana del trattamento è stata di 169 giorni.

La meta-analisi ha mostrato che i beta-agonisti a lunga durata d’azione sono associati ad un aumentato rischio di eventi asma-correlati ( morte, intubazione, ospedalizzazione ), rispetto al trattamento con farmaci non-LABA.

Il trattamento non-LABA comprendeva corticosteroide per via inalatoria, beta-agonisti a breve durata d’azione.
La differenza di rischio tra l’endpoint composito asma del gruppo LABA e quello del gruppo non-LABA è risultata pari a 2.8 per 1000 soggetti.

Tre di quattro farmaci ( Foradil, Serevent, Symbicort ) presentavano differenza di rischio positiva, ma solo Serevent era associato ad una differenza statisticamente significativa.

Sono state segnalate 20 morti correlate all’asma, 16 delle quali nel gruppo LABA e 4 nel gruppo non-LABA.
Tutte le morti asma-correlate sono avvenute tra i soggetti trattati con Serevent.

I giovani ( età compresa tra 4 e 11 anni ) sono apparsi a maggior rischio tra i gruppi d’età.
I neri/afro-americani presentavano i più elevati rischi rispetto alle altre razze; i rischi erano maggiori per le femmine che per i maschi. ( Xagena2008 )

Fonte: FDA, 2008


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