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Biomarcatori prognostici e predittivi per i pazienti con fibrosi polmonare idiopatica trattati con Pirfenidone: valutazione post-hoc degli studi CAPACITY e ASCEND


L'eterogeneità nella progressione della fibrosi polmonare idiopatica ( IPF ) potrebbe riflettere la diversità nella patologia sottostante e rappresenta una sfida importante nella previsione della progressione clinica e del beneficio del trattamento.

Precedenti studi hanno rilevato che le concentrazioni nel sangue periferico di diversi biomarcatori proteici sono prognostiche per la durata complessiva della sopravvivenza in pazienti con fibrosi polmonare idiopatica, ma questi risultati non sono stati generalmente confrontati e replicati direttamente tra le coorti.
Sono stati utilizzati gli studi su Pirfenidone ( Esbriet ) per valutare le proprietà prognostiche e predittive dei biomarcatori su più endpoint, e per capire se sono modulati dal trattamento con Pirfenidone.

Sono state effettuate analisi post-hoc delle coorti di test e di replicazione dagli studi CAPACITY 004, CAPACITY 006 e ASCEND per le proteine ​​plasmatiche CCL13, CCL17, CCL18, CXCL13, CXCL14, COMP, interleuchina 13 ( IL-13 ), MMP3, MMP7, osteopontina, periostina e YKL40.

I partecipanti eleggibili soffrivano di fibrosi polmonare idiopatica e avevano ricevuto Pirfenidone 2.403 mg/die oppure placebo in CAPACITY ( coorte di test ) o ASCEND ( coorte di replicazione ), erano di età compresa tra 40 e 80 anni e senza dati mancanti sui biomarcatori al basale.

Per identificare i biomarcatori che erano costantemente prognostici per le misure di esito clinico, l'analisi primaria ha valutato l'associazione tra le concentrazioni di biomarcatori al basale e il cambiamento assoluto in percentuale della capacità vitale forzata prevista ( FVC%pred ) a 12 mesi ( CAPACITY settimana 48, ASCEND settimana 52 ) nel gruppo placebo.

I biomarcatori all'interno della coorte di test che hanno soddisfatto i criteri di successo predefiniti di un valore P prognostico inferiore a 0.10 dall'analisi multivariata sono stati ulteriormente valutati nella coorte di replicazione.

Inoltre, la dimensione dell'effetto predittivo ( cioè i biomarcatori predittivi del beneficio apportato da Pirfenidone ) è stata calcolata come differenza nell'effetto del trattamento di FVC%pred ( Pirfenidone rispetto al placebo ) tra sottogruppi di biomarcatori con valori alti rispetto a bassi alla settimana 48 ( coorte di test ) o alla settimana 52 ( coorte di replica ).

Diversi biomarcatori basali ( CCL13, CCL18, COMP, CXCL13, CXCL14, periostina e YKL40 ) sono risultati prognostici per gli esiti di progressione nei gruppi placebo della coorte di test.
Tuttavia, solo CCL18 è rimasto costantemente prognostico per la variazione assoluta della percentuale di FVC%pred nelle coorti di test ( P=0.032 ) e di replicazione ( P=0.004 ).

Il beneficio del trattamento con Pirfenidone è stato costante indipendentemente dalla concentrazione del biomarcatore al basale.

Le concentrazioni di CCL18 nel sangue erano il predittore più coerente della progressione della malattia tra le coorti fibrosi polmonare idiopatica con il potenziale di migliorare l’identificazione del bersaglio e la progettazione della sperimentazione clinica.
La futura convalida di questi risultati in studi prospettici è giustificata. ( Xagena2018 )

Neighbors M et al, Lancet Respir Med 2018; 6: 615-626

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