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Pembrolizumab con o senza radioterapia per il tumore al polmone non-a-piccole cellule metastatico


La radioterapia potrebbe aumentare le risposte antitumorali sistemiche all'immunoterapia.
Negli studi PEMBRO-RT ( fase 2 ) e MDACC ( fase 1-2 ), i pazienti con tumore polmonare non-a-piccole cellule metastatico sono stati assegnati in modo casuale all'immunoterapia ( Pembrolizumab [ Keytruda ] ) con o senza radioterapia.

Quando gli studi sono stati analizzati singolarmente, è stato notato un potenziale beneficio nel braccio di trattamento combinato.
Tuttavia, a causa della piccola dimensione del campione di ogni studio, le differenze nei tassi di risposta e negli esiti non sono state statisticamente significative ma sono rimaste clinicamente notevoli.
È stata effettuata un'analisi combinata per dedurre se la radioterapia sia in grado di migliorare le risposte all'immunoterapia nei pazienti con tumore polmonare non-a-piccole cellule metastatico.

I criteri di inclusione per gli studi PEMBRO-RT e MDACC erano: pazienti di età maggiore o uguale a 18 anni con tumore al polmone non-a-piccole cellule metastatico e almeno una lesione non-irradiata per monitorare la risposta fuori campo.

Nello studio PEMBRO-RT, i pazienti erano stati precedentemente sottoposti a chemioterapia, mentre nello studio MDACC i pazienti potevano essere stati trattati in precedenza o avere una nuova diagnosi.
I pazienti in entrambi gli studi erano naive all'immunoterapia.

Nello studio PEMBRO-RT, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale e stratificati per stato di fumatore ( meno di 10 vs 10 o più anni-pacchetto ).
Nello studio MDACC, i pazienti sono stati inseriti in una delle due coorti in base alla fattibilità del programma di radioterapia e assegnati in modo casuale.

Pembrolizumab è stato somministrato per via endovenosa ( 200 mg ogni 3 settimane ) con o senza radioterapia in entrambi gli studi.
Nello studio PEMBRO-RT, la prima dose di Pembrolizumab è stata somministrata in sequenza meno di 1 settimana dopo l'ultima dose di radioterapia ( 24 Gy in tre frazioni ), mentre nello studio MDACC, Pembrolizumab è stato somministrato in concomitanza con la prima dose di radioterapia ( 50 Gy in quattro frazioni o 45 Gy in 15 frazioni ).
Solo le lesioni non-irradiate sono state misurate per la risposta.

Gli endpoint per questa analisi aggregata erano il miglior tasso di risposta fuori campo ( abscopale ) ( ARR ), il miglior tasso di controllo della malattia abscopale ( ACR ), ARR a 12 settimane, ACR a 12 settimane, sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e sopravvivenza globale ( OS ).
Le popolazioni intention-to-treat ( ITT ) di entrambi gli studi sono state incluse nelle analisi.

Complessivamente, 148 pazienti sono stati inclusi nell'analisi aggregata, 76 dei quali sono stati assegnati a Pembrolizumab e 72 a Pembrolizumab più radioterapia.

Il follow-up mediano per tutti i pazienti è stato di 33 mesi. 124 su 148 pazienti ( 84% ) avevano caratteristiche istologiche non-squamose e 111 ( 75% ) avevano precedentemente ricevuto chemioterapia.

Le variabili al basale non differivano tra i gruppi di trattamento, incluso lo stato di PD-L1 e il volume della malattia metastatica.
Le sedi più frequentemente irradiate erano metastasi polmonari ( 28 su 72, 39% ), linfonodi intratoracici ( 15 su 72, 21% ) e malattia polmonare primitiva ( 12 su 72, 17% ).

La migliore ARR è stata del 19.7% ( 15 su 76 ) con Pembrolizumab rispetto al 41.7% ( 30 su 72 ) con Pembrolizumab più radioterapia ( odds ratio, OR 2.96, P=0.0039 ), e la migliore ACR è stata del 43.4% ( 33 su 76 ) con Pembrolizumab rispetto al 65.3% ( 47 su 72 ) con Pembrolizumab più radioterapia ( 2.51; P=0.0071 ).

La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 4.4 mesi con Pembrolizumab da solo rispetto a 9.0 mesi con Pembrolizumab più radioterapia ( hazard ratio, HR 0.67, P=0.045 e la sopravvivenza globale mediana è stata di 8.7 mesi con Pembrolizumab rispetto a 19.2 mesi con Pembrolizumab più radioterapia ( 0.67; P=0.0004 ).
Nell'analisi aggregata non sono stati rilevati nuovi problemi di sicurezza.

La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 4.4 mesi con Pembrolizumab da solo rispetto a 9.0 mesi con Pembrolizumab più radioterapia ( HR 0.67, P=0.045 e la sopravvivenza globale mediana è stata di 8.7 mesi con Pembrolizumab rispetto a 19.2 mesi con Pembrolizumab più radioterapia ( 0.67; P=0.0004 ).
Nell'analisi aggregata non sono stati rilevati nuovi problemi di sicurezza.

L'aggiunta della radioterapia all'immunoterapia con Pembrolizumab ha aumentato significativamente le risposte e gli esiti nei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule metastatico.
Questi risultati giustificano la validazione in uno studio randomizzato di fase 3. ( Xagena2021 )

Theelen WSME et al, Lancet Respiratory Medicine 2021; 9: 467-475

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